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人源化小鼠模型与精准医疗

来源:医学服务团队发布时间:2016-03-01 09:35:09

    近年来,随着人们在传染病、艾滋病、癌症、人类退化性疾病、血液病研究等领域的不断深入,人源化小鼠作为重要的研究工具愈发受到人们的重视,人源化小鼠模型的数量和种类越来越多,应用也更加广泛。随着"精准医疗"时代的来临,人源化小鼠模型的重要性也将进一步放大。
人源化小鼠模型与精准医疗
    回顾2015年医疗界最火的词,恐怕非“精准医疗(Precision Medicine)”莫属了。“精准医疗”是根据患者分子生物病理学特征,相匹配的个体化诊断和治疗策略,做到真正的对症下药,例如肿瘤治疗方面,目前精准治疗方案的选择方法有两种:一种是通过基因检测等手段,对患者肿瘤组织进行测序,检查肿瘤突变基因并选择合适的靶向药物进行治疗;另一种更为直接的方法是通过移植患者的细胞、组织器官以及人源化动物模型直接对药物进行筛选从而选择最佳治疗方案。那么,人源化小鼠模型在精准医疗领域中起到的作用是怎样的?对精准医疗领域会带来哪些影响呢?带着这些问题,编者带领大家了解一下人源化小鼠模型的发展状态以及在精准医疗领域中起到的作用。
人源化小鼠模型的特点有哪些?
   
人源化小鼠模型是将小鼠免疫相关基因进行敲除,导致小鼠免疫功能大幅度缺失、有利于移植物在该类动物机体内存活,经移植后的模型与人类极为相似,可以很好的模拟人类疾病特征。比如,我们通过将患者的成体肿瘤组织移植到小鼠身上,培养出跟患者相似的肿瘤,这种模型与患者身上所患肿瘤的相似度可以达到80%-90%,通过此种模型可以获得更贴近人体真实反应的数据,加快肿瘤发展进程,有效缩短了为病人筛选药物的时间,提高了病人用药的精确度。
人源化小鼠模型制备的关键技术是什么?
    虽然我们在让小鼠人源化的道路上取得了很大的进展,但是还存在着很多技术问题需要我们克服。
    一方面,就免疫缺陷动物自身而言,仍需要对其不断的进行基因编辑以提高移植物的存活率。具体来讲,就是要在目前免疫缺陷的基础上或通过基因编辑的方法去除其它决定宿主抗移植物反应的因子;或通过基因敲入的方法将一些决定免疫细胞功能的因子导入到免疫缺陷动物,以提高人免疫细胞在动物体内的增殖和分化。我们目前仍在寻找更好的基因修饰方法对现有的免疫动物进行改造,以期提高移植物的存活率。
    另一方面,造血干细胞(hematopoietic stem cells,HSCs)在小鼠机体内增殖、分化程度低,且缺少细胞与细胞间的反应,在这些动物体内只能部分重建人免疫系统。目前有研究者尝试通过改变HSCs接种途径、选择不同组织来源HSCs(脐带血、胎肝组织、骨髓等)或通过慢病毒包装HSCs的方法以提高其在动物体内增殖、分化程度。尽管这些研究已经取得一定程度进展,但要在这些动物体内最大程度重建人免疫系统仍需要对HSCs进行不断探索。
为什么说人源化模式动物是“理想模型”?
    人源化动物模型能很好地“复制”人类某些功能,这种模型通常被用做人类疾病体内研究的活体替代模型,大大提高了这类小鼠模型作为模拟某些人类疾病的有效性。例如,通过将病人的肿瘤细胞移植到人源化小鼠体内,模拟不同个体病人实际肿瘤发生情况,这种模型可以更好地反映出肿瘤的遗传多样性,更加真实地模拟患者的情况,更好地预测肿瘤对于不同药物的反映。因此,人源化模式动物是临床治疗领域内的“理想模型”。
人源化小鼠模型将在精准医疗中能发挥哪些作用?
    精准医疗需要精准的诊断工具和相应的标准。比如肿瘤的精准治疗,常采用的方法有两种:一种是通过基因检测等手段,对患者肿瘤组织进行测序,检测肿瘤突变基因并选择合适的靶向药物进行治疗。此种方法在临床上实施,需要依靠组学数据和临床数据的大量积累,其在可靠性和重复性方面具有很大的挑战性,从而目前应用上有其局限性;另一种更为直接的方法是通过移植患者的肿瘤组织到人源化小鼠中,构建肿瘤移植模型,在模型上面筛选出治疗效果最好的药物,从而选择最佳治疗方案。这种直接根据治疗结果来选择药物的方法将更为直接,我们可以结合每个病人个体上出现的特殊情况,让人源化动物模型可以代替病人“试药”,给病人提供更加精准的治疗方案,为病人做出最好的治疗。
未来人源化模式动物的发展趋势?对精准医疗行业将带来哪些影响?
    从2011年,TALEN及CRISPR/Cas9技术的不断开发和改进,人源化小鼠模型的数量、品种越来越多,同时也涌现了很多的企业单位不断积极开展这方面的研究。相信在不久的将来,人源化动物与人的相似度会越来越高,其在医疗行业领域的应用会越来越深入。
    根据2015年官方统计,每个癌症病人的花费平均是30万元,长期化疗和用药已经给患者和家庭带来了很大的痛苦和经济负担。我们现在利用人源化动物模型,将病人的肿瘤组织移植到人源化动物模型体内代替人类试药,大量数据表明用动物模型试药得出的结果和患者自身试药结果的重复性已经高达90%以上,这样会快速地帮助我们的肿瘤患者找到更好的治疗方法,减少治疗周期并降低治疗花费。我们在后期也会不断创新研发新的小鼠模型,并跟药企合作筛选新的药物靶点。